遗传性球形细胞增多症(HS)是红细胞膜有先天缺陷的一种溶血性贫血,主要表现为贫血、黄疸、脾肿大,诊断依据是血液中球形红细胞增多。这种病的遗传方式是男女都可发病,每代都会有发病者,也就是所谓“常染色体显性遗传”。本病的起病年龄和病情轻重差异很大,多在幼儿和儿童期发病。如果在新生儿或1岁以内的婴儿期发病,一般病情较重。简介 遗传性球形红细胞增多症(hereditaryspherocytosis,HS)是红细胞膜有先天性缺陷的一种溶血性贫血。其临床特点为贫血、黄疸、脾肿大、血液中球形红细胞增多,病程呈慢性贫血经过并伴有反复急性发作的溶血。此病世界各地均有发现,发病率为20~30/10万人。此病在我国并不罕见,我国文献中已报告数百例,北京儿童医院自建院至1990年收治HS170例,实际发病数当不止此数。遗传性球形细胞增多症遗传性球形细胞增多症,也称作先天性溶血性黄疸,是一种由于红细胞膜缺陷引起的贫血病。正常情况时,红细胞的外形为中间薄、周边厚的扁形细胞,外形有点像圆盘子。而患有遗传性球形细胞增多症时,红细胞就变成圆球形。这种球形的红细胞,体积变大、变形能力差,当血液进入到脾脏时,红细胞就不能很好的通过细小的血管,结果很多红细胞滞留在脾脏,并被破坏,结果就引起溶血、贫血。病因病理红细胞的形态异常 遗传性球形细胞增多症(HS)时,红细胞失去了正常红细胞两面凹圆盘形的形状而变成球形,即细胞的直径比正常细胞小,面积与体积比率减小。种细胞的变形性能显著减低,在脾窦中不易通过,遗传性球形细胞增多症结果在脾内被破坏。有些研究显示,骨髓中幼稚红细胞的形态和物理性能都是相当正常的,但红细胞从骨髓中释放出来后,在电子显微镜观察下,变成口形-球形细胞,只有约5%的细胞是真正的球形细胞。红细胞膜化学成分的改变 球形细胞膜的化学成分改变是细胞形态和代谢功能改变的基础,可是HS细胞膜缺陷的分子化学至今尚未阐明。研究表明,HS细胞总的脂质是减少的,但是胆固醇、总磷脂及各磷脂成分的相对比例并无异常;HS细胞膜的支架蛋白异常。可能有多种不同的改变都可以导致球形细胞的形成。遗传性球形细胞增多症红细胞代谢功能的改变 正常情况下血浆中Na+比红细胞内Na+的浓度高约12倍,它可以通过弥散缓慢地透过红细胞膜,进入细胞内。随着Na+的透入,水也随之进入。红细胞必须依靠其钠泵(Na-K-ATP酶)不断地将透入的Na+和水排出细胞外,以维持细胞内外阳离子和水的平衡。HS细胞由于膜功能上的缺陷,Na+透入细胞的速度加快,进入量较多。为了维持细胞内Na+浓度的恒定,钠泵将细胞内Na+排出的活动必须加强。这种细胞代谢活动需要三磷酸腺苷(ATP)供给能量。红细胞的ATP源自细胞内葡萄糖的无氧酵解。因此,细胞内葡萄糖的酵解过程加速,细胞葡萄糖的消耗加 速,乳酸的产生也增加。已有研究表明,HS细胞总的糖酵解速度要超过正常20%~30%。这是对胞膜Na+通透性增加的代偿作用。但由于基本缺陷不在钠泵或糖代谢本身,而红细胞内葡萄糖的来源是有限的,不能满足细胞高代谢大量消耗的需求,终于因葡萄糖匮乏,导致ATP的产生减少,Na+和水的排出困难而滞留,胞体肿胀成球形。当这种球形细胞流经脾脏时,在脾窦被留阻、破坏。遗传性球形细胞增多症在体外,这种红细胞功能上的缺陷可从渗透脆性试验看出。红细胞在低渗盐水中温育的最初12小时内,细胞内葡萄糖逐渐被消耗完,ATP含量降低,结果红细胞失去了控制容量的能力;在24小时内,进入红细胞的Na+超过了逸出红细胞的K+,结果水进入细胞内增多,渗透压增高,红细胞体积增大,渗透脆性增高。体外培育到24~48小时后,膜控制阳离子的通透性完全丧失,红细胞内的阳离子浓度与细胞周围的介质趋于平衡,K+丧失显著,磷酸和许多糖分解的中间产物随之也丧失,结果细胞容量减少,最后血红蛋白也能逸出红细胞,这时“自溶血”现象就发生了。脾脏破坏球形细胞的作用 有关研究表明,HS细胞的缺陷在红细胞本身,被破坏的场所主要是脾脏,而脾脏的功能是正常的。遗传性球形细胞增多症在脾脏的微循环中,HS细胞不正常的变形性能使它特别易被破坏。正常红细胞的直径约为8μm,而脾窦微循环中最狭窄处平均只有3μm。正常红细胞由于其变形性能高,能顺利通过,而HS细胞是球形的,变形性能很差,当进入只有3μm的微循环时,很不容易通过,被阻留、淤滞于脾髓中。在脾髓中,葡萄糖的供应减少,氧张力和pH均较低,使细胞变得加僵硬,终于遭到脾内巨噬细胞的吞噬和破坏。部分球形细胞即使困难地通过了脾窦,但却因此丧失了部分胞膜,使细胞膜的面积进一步减少,细胞更趋球形,在以后再度流经脾脏时,更容易遭到破坏。临床表现 本症大部分为常染色体显性遗传,极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种:①轻型多见于儿童,约占全部病例遗传性球形细胞增多症的1/4,由于骨髓代偿功能好,可无或仅有轻度贫血及脾肿大;②中间型约占全部病例2/3,多成年发病,有轻及中度贫血及脾肿大;③重型仅少数患者,贫血严重,常依赖输血,生长迟缓,面部骨结构改变类似海洋性贫血,偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾,频发黄疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情绪激动而诱发,患者寒战、高热,恶心呕吐,急剧贫血,持续几天或甚至1~2周。本症患者较多见(约有50%)的并发症是由于胆红素排泄过多,在胆道内沉淀而产生胆石症,其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡,常迁延不愈,但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。化验检查 除非有急性发作,贫血一般不重,但危象时血红蛋白可低至3g/dl左右。部分红细胞(20%~遗传性球形细胞增多症30%)直径较小,但比正常厚,在涂片中显得小而染色深,所以MCV轻度减少,MCHC增多。网织红细胞经常在5%~20%之间,而在急性溶血发作后可高达0~70%,血中伴有少数幼红细胞。在低渗盐液中红细胞的渗透性脆性,随球形红细胞的增多而增强。脆性试验的曲线形态不一。当有相当数量的红细胞呈球形时,大部分曲线移向正常曲线之右。如球形细胞不多,脆性试验曲线仍可在正常范围,但其尾端则在较高浓度的盐水中。将患者红细胞孵育24小时后,再进行脆性试验,即使极轻度患者,也可显示渗透性脆性增加(图20-8)。自体溶血试验阳性,待加葡萄糖后可予纠正。骨髓多呈正常幼红细胞增生象。血清总胆红素在17.1~68.4μmol/L。当再生障碍危象发生时;红细胞数急剧下降,但网织红细胞反而消失。血清总胆红素不一定增加而反减少。骨髓内幼红细胞生成不良或甚至成熟停顿。少数病例可伴有白细胞及血小板减少。诊断和鉴别 遗传性球形细胞增多症是红细胞膜缺陷性溶血性贫血。本病红细胞破坏的决定因素是:红细胞内在缺陷和脾脏成为加重红细胞破坏的场所。临床上以贫血、间歇性黄疸和不同程度的脾肿大为特征。 1、血象呈正细胞正色素性贫血。球形红细胞明显增多是其主要特征。网织红细胞增高,但危象时减低。白细胞正常或稍增高,中性粒细胞可增多,可见核左移。 2、骨髓象呈幼红细胞增生象。可见小球形成熟红细胞增多,红细胞大小不均。扫描电镜检查可见红细胞大小不等,多数红细胞表面不光滑,常有微凸起,盘形红细胞凹陷变浅。 3、其他:红细胞渗透腑性试验可见脆性增高,温孵育后渗透脆性试验也见其渗透试验增强,自身溶血试验阳性治疗 治疗遗传性球形细胞增多症的主要方法是脾切除。 脾切除是使贫血发生完全和持久缓解的最有效疗法。脾切除后,虽然红细胞膜的缺陷和球形细胞增多均依然存在,渗透脆性也仍不正常,但过度溶血停止,红细胞的生存时间接近正常,因之贫血消失。凡诊断明确的病例,除有手术禁忌症之外,都宜作脾切除手术。手术后贫血复发者极罕见。手术时间最好在7岁以后,但如果贫血特别严重,需要经常输血,并影响儿童发育者,可以考虑提前作手术。 脾切除手术之前,应先作胆囊造影,了解胆囊中有无胆结石。脾切除手术时,再仔细探查胆囊。如发现结石,可同时作适当的外科处理。如果没发现胆结石,则不必作胆囊切除。遗传性球形细胞增多症未作脾切除的病人发生溶血危象时,主要采取输血和治疗诱发溶血的感染。骨髓再生障碍危象的发生与感染也有关,其治疗也是输血和控制感染。病情好转后,也应作脾切除手术。骨髓中如出现巨幼细胞,可每日口服叶酸5~10毫克。 1、脾切除它能减轻绝大多数HS的贫血,使网织红细胞接近正常(降至1%~3%)对于多数重型HS,虽然不能完全缓解,但能显著改善症状。一般切脾后数天黄疸消退,血红蛋白增高;红细胞寿命延长,但不能完全恢复正常;外周血小球形红细胞形态和数量无变化MCV可降低,MCHC仍然增高;白细胞和血小板增多。 HS患者脾切除后虽能取得显著疗效,但脾切除也可产生许多并发症,部分患者则死于脾切除后感染肠系膜或门静脉闭塞。最重要的并发症是感染,尤其婴幼儿患者。Singer等于1973年报道850例(其中786例为儿童,且多数在5岁以下手术)脾切除治疗30例(3.52%)发生败血症,其中19例(3.5%)死亡。死亡率比普通人群高200倍。患者大多为1岁以内进行脾切除者,但较年长的儿童和成人也非罕见。Schwartz和Green分别统计了成人脾切除后感染的发生率:暴发性败血症的年发生率为0.2%~0.5%,其中年死亡率为0.1%;其他细菌感染如肺炎、脑膜炎、炎腹膜、炎菌血症等的年发生率为4.5%,显著高于普通人群,感染一般多发生于手术后2年内。脾切除后的另一并发症是缺血性心脏病发生率显著增高(比普通人群高1.86倍)其原因健康搜索不清。可能与手术后血小板增高有关。 注意应严格掌握脾切指征尤其是对婴幼儿患者。国外所提倡劢的HS脾切指征为:①Hb≤80g/L火罐网网织红细胞≥10%的重型HS。②Hb如为80~110g/L健,网织红细胞为8%~10%,具有以下一种情况者应考虑切脾:A.贫血影响生活质量或体能活动;B.贫血影响重要脏器的功能;C.发生髓外造血性肿块。③年龄限制:主张10岁以后手术,对于重型HS劢,手术时机也尽可能延迟至5岁以上,尽量避免在2~3岁以下手术;对于反复发生再障危象或依赖输血维持而必须进行切脾者,应给予肺炎球菌疫苗和预防性抗生素治疗。 脾切除失败的原因为:①存在副脾;②因手术中脾破裂而致脾组织植入腹腔,形成再生脾脏。一般是切脾后取得疗效数年(甚至10余年)后再出现溶血;③特殊的重型HS;④诊断错误或同时合并其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏症。 对于所有脾切除患者,都应给予肺炎球菌三联疫苗,最好应在手术前数周给予,尤其是青少年患者。但是对于2岁以下的婴儿,疫苗预防感染的作用不肯定。一般推荐对于脾切除患者进行预防性抗生素治疗,重点预防肺炎球菌性败血症,可应用口服青霉素(7岁以下儿童剂量为125mg2次/d口服;7岁以上儿童和成人剂量为250mg2次/d口服),术后应持续使用2~5年。然而,鉴于抗生素的毒副作用、细菌耐药及经济问题等,故对预防性抗生素治疗仍有争议应视具体情况而选定最佳方案。 2、补充叶酸1mg/d口服。溶血严重者应给予输血。检查方案实验检查 1、一般检查贫血程度大多为中等度,但发生危象时,血红蛋白可以降得很低,而非急性发作时可以接近正常。球形细胞增多为最突出的表现,在血片中这种细胞直径较小,圆形,染色比正常细胞深,缺乏中心浅染区。红细胞平均体积(MCV)正常或稍低,平均血红蛋白(MCH)正常,平均血红蛋白浓度(MCHC)增高至34%~40%。网织红细胞计数常增高,大多在5%~20%间,即使贫血不明显时大多也是增高的。网织红细胞很高时,血片中常可见到少数晚幼红细胞。白细胞计数正常或轻度增高。血小板计数正常。 2、特殊试验渗透脆性试验:这是红细胞球形程度定量判断的有效方法。球形细胞在低渗盐水中的脆性增高,比正常红细胞容易发生溶血。此试验的原理是将红细胞混悬于不同浓度的氯化钠溶液中。在低浓度的氯化钠溶液中水进入红细胞,使细胞肿胀,最后发生溶血。溶血的程度可用分光光度计测定其光密度而作出估计。正常红细胞的溶血开始发生于0.45%~0.50%浓度的氯化钠。HS(及其他有球形细胞的溶血性贫血)在0.70%甚至更高浓度的氯化钠溶液中即开始溶血。 温育渗透脆性试验:如果将血液在37℃无菌温育24小时,红细胞的渗透脆性将显著增加。因为温育时红细胞内代谢加速,葡萄糖和ATP的消耗加速,所以正常红细胞和HS红细胞的渗透脆性均增高。但HS球形细胞与正常红细胞间渗透脆性的差别更明显,HS细胞可能在0.80%氯化钠溶液中即开始溶血。HS轻者红细胞的渗透脆性试验结果可以正常,但经过温育,就可检出。 自溶血试验(Ⅰ型):将红细胞置于本人的血浆或血清中,经37℃温育后,红细胞逐渐会发生溶血。这可能与膜部分丧失和不能维持阳离子平衡有关。作自溶血试验(Ⅰ型),对HS的诊断也有一定价值。 其方法是:在血浆或血清中先加或不加葡萄糖,然后加入红细胞作37℃温育48小时,观察溶血程度。在先加葡萄糖的条件下,正常红细胞的溶血<0.6%,而hs的红细胞溶血一般也可减少至3%~6%,不过可以有例外。在不加葡萄糖的条件下,正常红细胞的溶血一般<4%,而hs患者的红细胞溶血增至10%~30%。 3、其他检查在黄疸发作时,血清间接胆红素增多,但直接胆红素不增多。抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性。红细胞的生存时间明显缩短,T1/2(51Cr)一般为4~8天,脾区表面的放射性增高,表示HS细胞在脾内破坏增多。骨髓中红细胞系增生增多,其中以中、晚幼红细胞居多,可占所有有核细胞的25%~60%,有丝分裂象多见,可能出现巨幼细胞。当发生“再生障碍危象”时,红系细胞显著减少,同时骨髓和外周血中网织红细胞均明显减少。辅助检查 1、分子生物学技术的应用 应用现代分子生物学技术可在分子水平检出膜蛋白的异常。例如,采用RFLP或串联重复数分析(RNTR)可确定HS和某个基因的相关性,用单链构象多态性分析(SSCP)聚合酶链反应(PCR)结合核苷酸测序等可检出膜蛋白基因的突变点。 2、其他 血清胆红素增高以间接胆红素增高为主,多数在(27.4±18.8)μmol/L。血清结合珠蛋白下降,乳酸脱氢酶增高。Coombs试验阴性骨髓象红系细胞增生,有核红细胞高达25%~60%。血清叶酸水平一般降低。 3、根据病情、临床表现症状体征选择做B超、心电图、X线等检查。遗传性球形细胞增多症有两种遗传方式 1、常染色体显性遗传,有8号染色体短臂缺失,常见,切除脾治疗有效。 2、常染色体隐性遗传,是近年发现的一种少见类型,切脾只部分有效,国内各地均有这种病例出现。 发病机制患者红细胞膜骨架蛋白如血影蛋白、锚连膜蛋白、带Ⅲ蛋白等有异常,膜的被动性钠盐流入的通透性增加,水随钠盐而进入细胞内,使凹盘形细胞表面积减少,逐渐变小而厚,接近于球形。为了保持细胞内外钠盐浓度的正常比例,就需要产生更多的三磷酸腺苷(ATP),以加速钠的排出和钾的摄入。所以球形细胞的糖酵解率往往较正常红细胞增加20%~30%,以补偿大量ATP的消耗。ATP的相对缺乏使膜上钙-活性ATP酶受到抑制,钙容易沉积在膜上。胞膜中肌动凝蛋白(actomyosin)由溶胶变为凝胶,因而红细胞膜变僵硬,丧失柔韧性。球形细胞的直径虽然小于6μ左右,但由于细胞膜变形性和柔韧性减退而被阻留在脾索内,不能通过内皮细胞间空隙(直径仅为3μ左右)进入脾窦。大量红细胞在脾索内滞留过程中,ATP及葡萄糖进一步消耗,代谢缺陷更形加剧,终至破坏而溶解。临床表现 本症大部分为常染色体显性遗传,极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种: ①轻型多见于儿童,约占全部病例的1/4,由于骨髓代偿功能好,可无或仅有轻度贫血及脾肿大; ②中间型约占全部病例2/3,多成年发病,有轻及中度贫血及脾肿大; ③重型仅少数患者,贫血严重,常依赖输血,生长迟缓,面部骨结构改变类似海洋性贫血,偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾,频发黄疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情绪激动而诱发,患者寒战、高热,恶心呕吐,急剧贫血,网织红细胞减少,持续几天或甚至1~2周。本症患者较多见(约有50%)的并发症是由于胆红素排泄过多,在胆道内沉淀而产生胆石症,其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡,常迁延不愈,但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。
【药品名称】通用名:硫酸氢氯吡格雷片商品名:波立维英文名:ClopidogrelHydrogenShlfateTablets英文商品名:PLAVIX汉语拼音:Liusuanqinglubigeleipian本品主要成份及其化学名称:硫酸氢氯吡格雷 【性状】口服剂波立维为粉红色,圆形,双凸,刻痕薄膜包衣片,一面刻有75,另一面刻有1171,含97.875mg的硫酸氢氯吡格雷,相当于75mg的氯吡格雷碱。 【药理毒理】药效学特性:氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为:BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化,因此可抑制血小板聚集,氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集,但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外,氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起,每天重复给氯吡格雷75mg,抑制ADP诱导血小板聚集,抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态,每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40%-60%,在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。该试验的入组病人有19,185个,为多个中心,多国家,随机双盲比较氯吡格雷(75mg/天)和阿司匹林(325mg/天)作用的平行临床研究。随机入选的病人为:1)有近期心肌梗死史(35天内) 2)近期缺血性中风史(7天-6个月内),至少近一周内仍有继发神经系统症状。3)确诊外周动脉疾病(PAD)病人接受随机治疗1-3年,在心肌梗死组中,大多数患者在急性心肌梗死后的初期服用阿司匹林。与阿匹林相比,氯吡格雷可显著降低新的缺血性事件(包括心肌梗死,缺血性中风和其它血管疾病死亡)的发生率。其中,939件发生在氯吡格雷治疗组,1020件发生在阿司匹林治疗组(相对危险降低(RRR)8.7%[95%CI:0.2-16.4];P=0.045),相当于每1000名病人接受2年治疗,10[CI:0-20]名病人就可避免出现一次缺血性事件。氯吡格雷治疗组和阿司匹林治疗组的总体死亡率分别为5.8%和6.0%,没有显著性差异。根据心肌梗死,缺血性中风和其它血管疾病死亡进行分组分析,由于PAD(尤其是那些有心肌梗死史的病人)(RRR=23.7%;CI:8.9-36.2)入组的病人和由于严重缺血性中风(与阿司匹林治疗组相比没有显著性差异)(RRR=7.3%;CI-5.7-18.7)入组的病人受益最大(p=0.003)。由于近期心肌梗死而入选的病人,氯吡格雷治疗组的有效率略低于阿司匹林治疗组,但在统计学上无差异(RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7)。而且,根据年龄分组分析,氯吡格雷对75岁以下病人的治疗作用好于75岁以上病人。由于CAPRIE临床试验并没刻意设计来评价氯吡格雷对某组病人更有效,所以这种差异是否真实或是偶然还是不清楚。临床前安全性研究 大鼠和狒狒临床前最常见的反应为肝脏发生变化。所服剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷后使用剂量的25倍,这些肝脏变化是由于药品对肝脏代谢酶影响的结果。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷,胃耐受性差(胃炎、胃溃疡和/或眩晕) 以每天大至77mg/kg剂量,小鼠服用78周,大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量(每天75mg)大25倍。 经过一系列体内的体外试验证实氯吡格雷无致突变效果。 氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响,对大鼠和兔子均无致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼儿的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄,因此,不排除氯吡格雷有直接(轻微毒性)或间接(味道不好)作用。药代动力学多次口服氯吡格雷75mg以后,氯吡格雷吸收迅速,母体化合物的血浆浓度很低,一般在用药2小时后低于定量限(0.00025mg/L)。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算,至少有50%的药物被吸收。 氯吡格雷主要由肝脏代谢。血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物,其对血小板聚集也无影响,占血浆中药物相关化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以后,血药浓度约在1小时后达峰(30mg/l) 氯吡格雷主要由一种药物前体,通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,然后再经过水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)。氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节,1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆的与血小板受体结合,从而抑制血小板聚集。但在血中未检测到此种代谢物。 在氯吡格雷50-150mg范围内,主要代谢物药代动力学为线性增长(血浆浓度与剂量成正比)。 在很广的浓度范围内,氯吡格雷及其主要代谢物均可在体外与人体的血浆蛋白可逆性结合(分别为98%和94%)。 人体口服14C标记的氯吡格雷以后,在5天内约50%由尿液排出,约46%由粪便排出,一次和重复给药后,血浆中主要代谢产物的消除半衰期为8小时。 每天重复服用波立维75mg后,严重肾损害病人(肌酐清除率5-15ml/min)和健康志愿者。尽管ADP诱导血小板聚集抑制作用低于健康志愿者25%,但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且,所有病人的临床耐受性良好。 健康志愿者及患有肝硬化(Child-PughclassA或B)病人单次,多剂量服用氯吡格雷,对氯吡格雷药效学硬化病人单次,多剂量服用氯吡格雷,对氯吡格雷药效学及药代动力学进行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg,进行10天,药物安全,受试者对药物耐受良好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍。但肝硬化组和健康志愿者组间血中主要代谢物浓度,结ADP诱导血小板聚集的抑制作用和出血时间均相当。适应症 波立维适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死,中风和血管性死亡。)用法用量 波立维的推荐剂量为每天75mg,与或不与食物同服,对于老年患者不需调整剂量。不良反应通过对11,300多病人的治疗,其中7000多病人接受治疗1年或以上,评价氯吡格雷的安全性。大型临床研究(CAPRIE)中,服用75mg/天氯吡格雷,与服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不论年龄,性别和种族,氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林类似。在CAPRIE试验中临床主要的不良反应讨论如下: 出血: 接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的病人,出血的总发生率为9.3%。氯吡格雷和阿司匹林严重出血事件的发生率分别为1.4%和1.6%。 接受氟吡格雷治疗的病人,胃肠道出血的发生率为2.0%,需住院治疗的为0.7%,而阿司匹林分别为2.7%和1.1%。 与阿司匹林相比,服用氯吡格雷的病人其他出血事件的发生率高(7.3%vs6.5%),但两个治疗组的严重事件发生率相似(0.6%vs0.4%).两个治疗组最常见不良事件为:紫癜/挫伤/血肿,和鼻出血,其他还有血肿、血尿和眼部出血(主要是结膜出血)。 颅内出血发生率氯吡格雷为0.4%,阿司匹林为0.5%。 血液病: 有6个病人出现严重中性白细胞减少症(中性白细胞﹤0.45×109/1),4个属于氯吡格雷组(0.04%),2个属于阿司匹林组(0.02%)。9599个氯吡格雷组病人中有两人出现中性白细胞数为零,而阿司匹林组的9586个病人中无人出现。氯吡格雷组病人中出现一例再生障碍性贫血。 氯吡格雷组严重血小板减少症(﹤80×109/1)发生率为0.2%,阿司匹林组为0.1%;出现血小板计数≦30×109/1的情况非常少。 胃肠道: 总体来讲,胃肠道反应的发生率(如腹痛、消化不良、胃炎和便秘)氯吡格雷组为27.1%,而阿司匹林组为29.8%。而且,由于胃肠道的副作用而退出治疗的氯吡格雷组为3.2%,阿司匹林组为4.0%。但是,各组临床严重副反应的发生率没有统计学差异(3.0%vs.3.6%)。两个治疗组最常见不良事件为:腹痛、消化不良、腹泻和恶心。其他还有便秘、牙病症、眩晕和胃炎等。 腹泻发生率氯吡格雷组为4.5%,明显高于阿司匹林组(3.4%)。严重腹泻的发生率两治疗组相似(0.2%vs.0.1%)。消化道,胃及十二指肠溃疡的发生率氯吡格雷组为0.7%,而阿司匹林组为1.2%。 皮疹和其它皮肤病: 皮肤及其附属组织疾病的发生率,氯吡格雷组为15.8%(0.7%严重),明显高于阿司匹林组(4.2%vs.3.5%)。氯吡格雷级瘙痒发一率也高于阿司匹林组(3.3%vs.1.6%) 中枢和周围系统疾病: 氯吡格雷组中枢和周围神经系统疾病总发生率(例如:头痛、眩晕、头昏和感觉异常)明显低于阿司匹林组(22.3%vs.23.8%)。 肝脏和胆道疾病: 两治疗组肝脏和胆道疾病总发生率相似(3.5%vs.3.4%) 上市后使用情况: 上市后使用证实了氯吡格雷的安全性,曾出现过过敏症状,主要包括皮肤反应(斑丘疹或红斑疹,荨麻疹…)和/或瘙痒。出现支气管痉挛、血管生水肿或类过敏性反应的情况较少。 上市后,极少数曾出现过血栓性血小板减少性紫癜(TTP)(1/200,000病人)禁忌1、对药品或本品任一成份过敏。 2、严重的肝脏损伤 3、活动性病理性出血,如消化性溃疡或颅内出血。注意事项患有急性心肌梗死的病人,在急性心肌梗死最初几天不推荐进行氯吡格雷治疗。 由于缺少相关数据,不主动推荐使用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛、PTCA(有支架)、CABG和急性缺血性中风(短于7天)。 与其它一些抗血小板药同时使用,氯吡格雷对那些由于创伤、手术或其它病理原因而可能引起出血增多的病人,应慎用。病人择期手术,且无需抗血小板治疗,术前一周停止使用氯吡格雷。 氯吡格雷延长出血时间,对于有伤口(特别是在胃肠道和眼内)易出血的病人应慎用。 病人应知服用氯吡格雷止血时间可能比往常长,同时病人应向医生报告异常出血情况,手术前和服用其它新药前病人应告知医生他们在服用氯吡格雷。 由于患有肾脏损伤病人使用氯吡格雷的经验极有限,因此这些病人应慎用氯吡格雷。 严重肝病的病人可能有出血倾向,这类病人使用本药的经验极有限,应慎和氯吡格雷。 由于服用华法令也有出血倾向,所以服用本药时不推荐同时使用华法令。 由于同时服用阿司匹林,非甾体解热镇痛药,肝素和血栓溶解剂可增加出血的危险,所以不建议同时服用([见药物相互作用])。 对于同时服用易出现胃肠道损伤的药物(如非甾体解热镇痛药)的病人应慎用氯吡格雷(见[药物相互作用])。 未见属用本药后对驾驶或心理学检测产生影响。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 大鼠和兔子生殖研究表明氯吡格雷对受精和胎儿无影响。同于对孕妇无足够的严格的对照研究,因此怀孕期间不建议服用此药。 对大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄,但不清楚本药是否从人的乳汁中排泄。 【儿童用药】本品在儿科使用的安全性有效性还未明确。 【老年患者用药】 老年人(不小于75岁)在血浆中主要代谢物浓度明显高于年轻健康志愿者,但较高的血浆浓度与血小板聚集及出血时间的差异无关,故没有必要对老年人调整剂量。 【药物相互作用】 华法林:见注意事项。 阿司匹林(ASA) 阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用,但氯吡格雷增强了阿司匹林对胶原诱导血小板聚集的作用效果。伴随氯吡格雷使用阿司匹林500mg,一天服用两次,使用一次,并不显著增长氯吡格雷引起的出血时间延长,长期同时服用阿司匹林和氯吡格雷的安全性还没有定论。(见[注意事项])。 肝素: 在健康志愿者的研究中,氯吡格雷不改变肝素在凝血上的作用,不必要改变肝素的剂量。同时服用肝素不影响氯吡格雷诱导的对血小板聚集的抑制效果。由于同时服用的安全性没有确定,因此使用应谨慎。 血栓溶解剂: 近期发作的心肌梗死的病人,同时服用氯吡格雷,rt-PA和肝素,评价其安全性。临床出血的发生率与rt-PA和肝素同阿司匹林同时服用的发生率相似。由于氯吡格雷与其他血栓溶解剂同时服用的安全性没有确立,因此使用时应谨慎。([注意事项]) 非甾体解热镇痛药(NSALDS) 健康志愿者同时服用萘普生和氯吡格雷与潜在的胃肠道出血有关,由于缺少氯吡格雷与其他非甾体解热镇痛药药物相互作用研究,所以是否同所有非甾体解热镇痛同时服用均会提高胃肠道出血事件还不清除。因此,非甾体解热镇痛药和氯吡格雷同时口服时应小心。([注意事项]) 其它联合治疗: 通过大量的临床试验对氯吡格雷药效学相互作用和药代动力学相互作用进行研究。未见氯吡格雷与阿替洛尔及硝苯地平,单独或两者同时合用时,出现显著的临床上药效学相互影响,而且,氯吡格雷与苯巴比妥善,西咪替丁或雌二醇的合用不显著影响氯吡格雷的药效学活性。 与氯吡格雷合用,地高辛和茶碱的药代动力学特性没有改变。同时使用制酸剂不改变氯吡格雷吸收。 人体肝微粒体酶研究表明,氯吡格雷羧代谢物可抑制P450(2C9)活性。因此氯吡格雷可能会升高某些药物如苯妥英,甲苯磺丁脲,和其它一些通过P450(2C9)代谢的非甾体解热镇痛的血药浓度。CAPRIE研究表明苯妥英,甲苯磺丁脲同氯吡格雷合用安全。 【药物过量】 曾报道过一例过量服用波立维。一位34岁妇女一次服用1,050mg氯吡格雷(相当于14片75mg/片)没出现相关的副作用,未进行特殊的治疗。病人康复后无后遗症。 健康志愿者一次口服600mg(相当于8片75mg/片)氯吡格雷无副反应报道。出血时间延长因子为1.7,与常规剂量(75mg/天)治疗观察到的结果一样。 没有氯吡格雷专用的解毒药。如果需要迅速恢复正常的出血时间,可进行血小板输血以拮抗氯吡格雷的药理作用。 【规格】75mg/片
含铁丰富的食物含铁丰富的食物含铁丰富的食物含铁丰富的食物:蛋黄、桔子汁、菜汁、菜泥、肝泥、肉泥及铁强化食品(如铁、强化的奶粉、米粉、面粉)和铁强化配方奶。肉末、鱼、豆腐、肝、瘦肉、豆制品、动物血、小米、高梁、玉米、绿叶蔬菜、黄红色蔬菜、黑木耳、海带、紫菜。 叶酸的食物来源广泛,包括:深绿色蔬菜、新鲜水果、豆类、酵母、小麦胚芽、糙米等。维生素B12 可从动物性食品中摄取,如内脏、蛤、牡蛎、蟹、虾等。
免疫细胞(immune cell)是白细胞的俗称,包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等,也特指能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等,淋巴细胞是免疫系统的基本成分。淋巴细胞包括 T淋巴细胞(CD3+)、B淋巴细胞(CD3-CD19+)、NK细胞(CD3-CD16+CD56+),其中,T细胞是淋巴细胞的主要组成。T 淋巴细胞:就是胸腺依赖淋巴细胞(thymus dependent lymphocyte),简称T细胞。CD3+ 淋巴细胞代表全T淋巴细胞,它包括辅助/诱导T淋巴细胞(CD3+CD4+)、抑制/细胞毒T淋巴细胞(CD3+CD8+)、CD4+T细胞纯真亚群(CD4+CD45RA+/CD4+CD45RA+62L+)和记忆亚群(CD4+CD45RA-/CD4+CD45RO+)、功能亚群(CD28+)、激活亚群(CD38+、HLA-DR+)、凋亡亚群(CD95+)等。CD4 和 CD4+ 的区别实际上,患者常说的CD4就是辅助/诱导T淋巴细胞(CD3+CD4+)。CD4+T淋巴细胞的正确细胞是CD3和CD4全部双阳性的细胞,同样,患者常说的CD8就是抑制/细胞毒T淋巴细胞(CD3+CD8+)。CD8+T淋巴细胞是CD3和CD8都为阳性的细胞。在识别CD4和CD8中不应包括其他细胞型别的非T淋巴细胞,比如CD3-CD4+细胞,因为此处CD3为阴性。这就是我们经常会看到文字表述CD3、CD4、CD8后面带有+号的原因,或者如同上面一样——出现更让我们这些外行眼晕的CD3+CD4+、CD3+CD8+。CD3+CD4+ 代表 T辅助/诱导细胞亚群(简称为CD4)CD3+CD8+ 代表 T抑制/细胞毒性细胞亚群(简称为CD8)CD3+CD4+/ CD3+CD8+ 代表 T辅助细胞/T抑制细胞的比值 (简称为CD4/CD8比值)CD4 加 CD8 等于 CD3 吗?CD3+理论上应约等于CD4+细胞和CD8+细胞的总和,但往往出现CD4+加CD8+细胞之和大于CD3+,这是因为CD4+细胞包括CD3+/CD4+细胞(真正Th细胞)和CD3-CD4+细胞(非Ts细胞),而后者包括CD3-CD8+CD16+56+细胞(一部分NK细胞)和CD3-CD8+CD16+56-(未知细胞),这部分CD8阳性细胞并不表达CD3。真正的TH细胞是CD3+CD4+细胞,真正Ts细胞是CD3+CD8+细胞。尤其当患者NK细胞明显增加时,会使CD4细胞和CD8细胞的总和远大于CD3+细胞。所以,用CD4、CD8的值来得出CD3的值是不准确的,反之亦然。我们简单记住——CD3约等于但必然小于CD4加CD8之和。CD4/CD8比值由于HIV的攻击对象正是人体的CD4细胞,因此CD4记数能够直接反映人体免疫功能,是提供HIV感染患者免疫系统损害状况最明确的指标。CD4细胞的绝对计数通常会随生理情况的不同而有较大的波动,而CD4和CD8的比值则相对比较稳定。HIV/AIDS患者机会性感染发生频率与CD4细胞计数及CD4/CD8比值有着非常密切的关系,CD4 T细胞计数小于200、CD4/CD8比值小于0.20,机会性感染明显增加,且随着病情进展同时发生多种机会性感染的几率也明显增加。健康人的数值范围估计鉴于中国地域、种族等差异原因,加之缺少足够的大样本报告,目前看到的参考范围各有不同,而且以相对计数(百分比)为主。现在检测外周血中T淋巴细胞及各亚群数量和比例多以流式细胞术进行,流式细胞检测分单平台法和双平台法。单平台法更精确,但标准荧光微球价格昂贵,且流式细胞仪目前操作未实现全程自动化,手工环节误差难以掌握。双平台法用血细胞计数仪测定白细胞计数,再用流式细胞仪检测相对计数(百分比),从而计算出待测细胞的绝对计数,这可能就是我们看到的参考范围多是百分比的缘故。卫生部2011年12月14日发布了《流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群指南》,2012年6月1日正式实施,指南中并未划定健康人的参考数值。诸位可以参看E-HIV此前转载的相关文献:HIV感染者与健康人CD4、CD8及其比值对照和不同年龄组CD4、CD8正常值调查 。或者参看以下不全面的数据:相对计数参考数据一:CD3+细胞阳性率61%~85%;CD4+细胞阳性率28%~58%;CD8+细胞阳性率19%~48%;CD4/CD8比值为0.9~2.0。相对计数参考数据二:CD3:60-80% ; CD4:35-55% ; CD8:20-30% ;CD4/CD8比值:1.4-2.0。CD4/CD8比值还有一数据为1.66±0.33绝对计数:CD4的正常值范围在不同的国家会有所差别,即便是同一国家的不同地区其指标也可能存在差异,一般比较认可的范围是每微升血中500~1500个。我们实验室通过对我国20—40岁青壮年人群样本的检测发现,CD4的平均值为750个左右,但也不乏每微升血中只含有CD4细胞350或者400个的健康成人。随着年龄增长(如60岁以上),CD4细胞会逐渐减少。单纯的精神因素完全可以导致CD4偏低,如抑郁症可以使CD4低至每微升血300个,甚至200多个。正常情况下CD4/CD8比值介于1.5~2.5之间,95%的正常人CD4/CD8的比值都在1以上,但是也有一些正常人可以发生倒置(即比值低于1)。—— 以上来自中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心网站上李太生的问答,网址:点击李太生是卫生部艾滋病临床专家组副组长和卫生部艾滋病专家咨询委员会临床组副组长,所在的北京协和医院是《流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群指南》的主要起草单位。《流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群指南》中对指标异常的叙述:CD4+T细胞减少:常见于恶性肿瘤、 遗传性免疫缺陷症、 艾滋病、 应用免疫抑制剂等。CD8+T细胞:增多见于系统性红斑狼疮、 慢性活动性肝炎、 传染性单核细胞增多症、 恶性肿瘤及其他病毒感染等。降低见于类风湿性关节炎、 糖尿病等。CD4+T/CD8+T比值:降低见于传染性单核细胞增多症、 急性巨细胞病毒感染、 再生障碍性贫血、 骨髓移植恢复期、 肾病等,艾滋病患者的 CD4/CD8比值多在0.5以下。增高见于移植后发生排异反应、 类风湿性关节炎、 糖尿病等。
原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化是常见的骨髓增殖性肿瘤(MPNS)类型。Janus激酶2(JAK2)的突变活化与50%-60%的MPN事件联系在一起;另外大约30%的MPN事件的根本原因却依然是未知的。近日,有研究称,钙网蛋白(CALR)中的突变发生在大多数JAK2未被激活(JAK2-疾病)的MPN患者中。该项研究中研究人员完成了来自6位原发性骨髓纤维化病人匹配样本的全外显子组测序,进而发现CALR突变出现在全部的肿瘤样本中。其中的两个样本被删除了外显子9(一个52bp删除被归类为1型突变),并且4个样本在外显子9中具有一个5bp的插入物(2型突变)。此外,CALR突变病人,包括那些来自一个额外群体的病人,在88%的JAK2-MPN中都发生了JAK2-和CALR突变。总的来看,研究人员发现了36个不同的CALR突变(大部分是1型和2型突变),所有这些导致了一个移码替代阅读框1,它被预测能够改变羧基末端结构域。1型突变与原发性骨髓纤维化大大相关,这意味着两类突变可能具有不同的影响。一类1-突变蛋白的外源表达赋予白介素-3(IL-3)朝向细胞的独立生长,这似乎是由JAK-信号传感器和转录5(STAT5)信号的催化剂的激活所导致的。总而言之,作者调查了1,215名原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化患者;其中23.5%的病人具有CALR突变,并且相比那些JAK2+疾病患者,具有CALR+疾病的患者具有更长的总生存期。此外,研究人员另外完成了151个MPN样本的全外显子组测序,并且在31名JAK2-原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化病人中的26人中,发现了CALR外显子9插入物和缺失;类似的结果也被发现于一个更大的人群中。1型和2型突变是最常见的,并且1型突变又在原发性骨髓纤维化样本中最为常见。有趣的是,这些发现,与JAK2+疾病相比,CALR+原发性血小板增多症具有一个对骨髓纤维化的更高的转化发生率。更多的分析也表明,CALR突变发生在造血干细胞隔室,并且这是5名接受实验的病人中的早期事件,这意味着它可能是一个驱动突变。研究人员发现了19个不同的CALR突变,并且他们还预测每种突变影响了羧基端结构域。这些突变被预测导致了一种KDEL基序的缺失,后者能够在内质网中进行定位,并变化的影响了这一结构域的酸性。然而,1型和2型CALR突变的外源表达在HEK293T细胞中揭示了CALR的亚细胞定位并不受突变影响,因此,还需要进行更进一步的研究以确定为什么CALR的1型和2型突变是致癌的。总而言之,这些论文被添加到MPN改变的潜在原因列表当中。发现这些改变是否对治疗有任何影响将很有趣。CALR基因或将成为MPN新的分子标志物LBA-1研究:骨髓增殖性肿瘤(MPN)最常见的基因改变是JAK2 V617F突变,见于95%真性红细胞增多症(PV),50%~60%原发性血小板增多症(ET)或原发性骨髓纤维化(PMF)。JAK2第12外显子突变及血小板生成素受体(MPL)基因突变见于另外5%~10%的患者。对于约40%的野生型JAK2和MPL ET及PMF患者来说,目前缺乏特异性的分子标志物。奥地利科学院分子医学中心克兰普夫尔·索斯藤(Klampfl Thorsten)博士应用全外显子基因测序的方法检测发现野生型JAK2和MPL的PMF患者中,编码钙网蛋白的CALR基因具有重现性的插入和缺失。随后研究者筛查了1107例MPN患者CALR基因第9外显子的插入和(或)缺失突变,PV患者未检测到突变,CALR突变均发生于野生型JAK2和MPL的ET(67%)和PMF(88%)患者中。此外,研究者在254例原发性急性髓性白血病(AML)、45例慢性髓性白血病(CML)、73例骨髓增生异常综合征(MDS)和64例慢性粒单核细胞白血病中均未检测到CALR第9外显子基因突变。与JAK2突变者相比,CALR突变的ET和PMF患者往往白细胞计数更低,血小板计数更高。无论ET或PMF,CALR突变者较JAK2突变者具有更好的总生存(OS)。具有CALR突变的ET患者较JAK2突变者具有较低的血栓发生率。因此,CALR突变是JAK2和MPL突变阴性MPN患者的特异性分子标志物,应用于临床将提高疾病的诊断水平,为治疗选择提供依据。LBA-2研究:英国癌症基因组计划的研究人员用外显子组/基因组测序法评估了3412例样本中的CALR基因状态,针对151例MPN患者样本进行外显子测序后发现,在无JAK2或MPL突变的MPN患者中,大多数(26/31)存在CALR的体细胞突变。而CALR和JAK2、MPL突变不能同时存在,97%的患者只存在这3种突变中的一种。在随后的扩大研究中(1345例血液恶性肿瘤患者、1517例其他肿瘤患者和550例正常对照),研究者发现71%的ET患者、56%的PMF患者、86%的ET后骨髓纤维化患者和8%的MDS患者存在CALR突变,而在其他髓系、淋巴系肿瘤或实体瘤中,CALR突变阴性。在5例MPN患者高度纯化的造血干/祖细胞中也发现了CALR突变,因此该突变可能是导致疾病的驱动突变。点评MPN是一组发病率逐年升高的血液系统常见疾病,而且发病年龄有逐步年轻化趋势,提高对此类疾病的诊断和个体化治疗水平势在必行。然而相对于其他血液系统恶性肿瘤来说,近年来该领域的研究进展并不那么显著,除了JAK2和MPL突变成为重要分子标志物,提高了对部分MPN的诊断水平以外,依然还有近半数的ET和PMF未找到特异性分子标志物。这两项研究结果非常有突破性,引起了与会专家强烈的兴趣。通过测序筛选,发现了大多数野生型JAK2 MPN患者的内质网分子伴侣CALR存在体细胞突变。而钙网蛋白是内质网内主要的钙离子结合蛋白,通过协助蛋白质正确折叠和维持细胞钙离子稳态而参与调节细胞凋亡、黏附、免疫等过程。CALR突变会导致产生蛋白的新的C端,从而导致蛋白的功能发生变化。在转染细胞系中,钙网蛋白在高尔基体或细胞表面的聚集减少。这些结果对揭示JAK2突变阴性的MPN患者的发病机制提供了新思路,还需要更多的研究来证实CALR突变在MPN发病机制中的作用和意义。另外,研究证实,CALR基因突变主要见于JAK2和MPL突变阴性的MPN,CALR突变有望进一步提高对MPN的诊断水平,并且由于其特殊的临床意义,可能为MPN的个体化治疗及最终的靶向治疗研究提供重要依据。钙网蛋白的突变与骨髓增殖性肿瘤原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化是常见的骨髓增殖性肿瘤(MPNS)类型。Janus激酶2(JAK2)的突变活化与50%-60%的MPN事件联系在一起;另外大约30%的MPN事件的根本原因却依然是未知的。两篇论文如今说,钙网蛋白(CALR)中的突变发生在大多数JAK2未被激活(JAK2-疾病)的MPN患者中。 Klampfl等人完成了来自6位原发性骨髓纤维化病人匹配样本的全外显子组测序,进而发现CALR突变出现在全部的肿瘤样本中。其中的两个样本被删除了外显子9(一个52bp删除被归类为1型突变),并且4个样本在外显子9中具有一个5bp的插入物(2型突变)。此外,CALR突变病人,包括那些来自一个额外群体的病人,在88%的JAK2-MPN中都发生了JAK2-和CALR突变。 总的来看,Klampfl等人发现了36个不同的CALR突变(大部分是1型和2型突变),所有这些导致了一个移码替代阅读框1,它被预测能够改变羧基末端结构域。1型突变与原发性骨髓纤维化大大相关,这意味着两类突变可能具有不同的影响。 一类1-突变蛋白的外源表达赋予白介素-3(IL-3)朝向细胞的独立生长,这似乎是由JAK-信号传感器和转录5(STAT5)信号的催化剂的激活所导致的。总而言之,作者调查了1,215名原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化患者;其中23.5%的病人具有CALR突变,并且相比那些JAK2+疾病患者,具有CALR+疾病的患者具有更长的总生存期。 在另一篇论文中,Nangalia等人完成了151个MPN样本的全外显子组测序,并且在31名JAK2-原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化病人中的26人中,发现了CALR外显子9插入物和缺失;类似的结果也被发现于一个更大的人群中。1型和2型突变是最常见的,并且1型突变又在原发性骨髓纤维化样本中最为常见。 有趣的是,这些作者发现,与JAK2+疾病相比,CALR+原发性血小板增多症具有一个对骨髓纤维化的更高的转化发生率。更多的分析也表明,CALR突变发生在造血干细胞隔室,并且这是5名接受实验的病人中的早期事件,这意味着它可能是一个驱动突变。 Nangalia等人发现了19个不同的CALR突变,并且他们还预测每种突变影响了羧基端结构域。这些突变被预测导致了一种KDEL基序的缺失,后者能够在内质网中进行定位,并变化的影响了这一结构域的酸性。 然而,1型和2型CALR突变的外源表达在HEK 293T细胞中揭示了CALR的亚细胞定位并不受突变影响,因此,还需要进行更进一步的研究以确定为什么CALR的1型和2型突变是致癌的。总而言之,这些论文被添加到MPN改变的潜在原因列表当中。发现这些改变是否对治疗有任何影响将很有趣
(一)、预后分组 1.国际预后评分系统(IPSS):IPSS基于FAB分型,可评估患者的自然病程。危险度的分级根据以下3个因素确定:原始细胞百分比、血细胞减少的系别数和骨髓的细胞遗传学特征。分组如下:低危(Low)0分;中危-l(Int-1)0.5~1.0分;中危-2(Int-2)1.5~2.0分;高危(High)≥2.5分(表5)。目前对MDS的治疗多依据IPSS预后分组。表5骨髓增生异常综合征的国际预后积分系统(IPSS)预后变量标准积分骨髓原始细胞<5%5%~10%11%~20%21%~30%00.51.52.0染色体核型好【正常,-Y,del(5q),del(20q)】中度(其余异常)差【复杂(3个异常)或7号染色体异常】00.51.0血细胞减少a无或一系减少两系或三系减少00.5 注:a中性粒细胞计数<1.5×109/L,HGB<100g/L,PLT<100×109/L评价:IPSS评分系统将MDS患者分成低危组(低和中危-1)和高危组(中危-2和高危)两亚组。其优点是以一组之前尚未接受过治疗的患者来计算评分,能评估本病的自然病程。不足:它是以FAB诊断分型为基础,通过对新发原发性MDS患者初期表现总结而来,无法在疾病后期发展过程中各时间点应用。2.基于WHO分类的预后评分系统(WPSS):红细胞输注依赖及铁超负荷不仅导致器官损害,也可直接损害造血系统功能,从而可能影响MDS患者的自然病程。因此形成了WPSS,包括WHO分型、IPSS细胞遗传学分组以及红细胞输注依赖。分组如下:极低危组(0分)、低危组(1分)、中危组(2分)、高危组(3~4分)、极高危组(5?6分)。WPSS作为一个时间连续性的评价系统,可用于患者生命中的任何阶段对预后进行评估。因输血的标准不易统一,且发现血红蛋白水平在男性<90∥L,女性<80/L,对预后有显著影响。故2011年对WPSS又作了新的修订(表6),其亚组评分不变。表6骨髓增生异常综合征(MDS)WHO分型预后积分系统(WPSS,2011年)预后变量标准积分WHO分型RCUD、RARS、MDS伴单纯5q-RCMDRAEB-1RAEB-201.02.03.0染色体核型好【正常,-Y,del(5q),del(20q)】中度(其实正常)差【复杂(≥3个异常)或7号染色体异常】01.02.0贫血男性HGB<90g/L,女性HGB<80g/L无有01.0评价:WPSS作为一个时间连续性的评价系统,在患者疾病的任何阶段,都可以对预后进行评估。(二)、治疗MDS治疗主要解决两大问题:骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言,MDS患者自然病程和预后的差异很大,治疗宜个体化。根据MDS患者的预后积分,同时结合患者年龄、体能状况、依从性等进行综合评定,选择治疗方案。低危组MDS患者治疗包括成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂、表观遗传学药物治疗。低危组患者一般不推荐化疗及造血干细胞移植,但年轻低危组患者能耐受高强度治疗,有望产生更好的效果/风险比和无进展生存及总生存率。高危组MDS患者预后较差,易转化为AML,需要高强度治疗,包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗有较高的治疗相关并发症和病死率,不适合所有患者。1. 较低危MDS的治疗指按IPSS积分≤1.0的低危/中危-1,以及基于WHO的WPSS积分≤2.0的极低危组、低危组和中危组MDS患者。(1) 治疗原则:①外周血能够维持下列水平不需临床积极治疗,只要定期观察和中药调理即可。HGB 70-80g/L或以上,PLT 20-30×109/L或以上,中性粒细胞1.0×109/L左右。②外周血细胞低于上述水平,需要血制品输注,有粒细胞减少所致的发热、感染时才需正规治疗。⑵ 支持治疗 主要包括成分输血和抗感染。血小板输注:建议存在血小板消耗危险因素者[感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)等]输注点为PLT 20×109/L,而病情稳定者输注点为PLT 10×109g/L。中性粒细胞缺乏患者,可给予G-CSF和(或)GM-CSF,以使中性粒细胞>1.0×109/L。不推荐MDS患者常规使用抗生素预防感染治疗。促红细胞生成治疗:EPO是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗,10000U/d ×3个月,也可与G-CSF联用。即使血液EPO水平增高,乃可试用EPO。加用G-CSF可以增加红系反应,持续6周。对无反应者,可加量应用EPO,继续治疗6周。对治疗有反应者,一旦取得最大疗效,逐渐减少C-CSF、EPO剂量,直至用最小的剂量维持原疗效。对计划异基因造血干细胞移植的患者应使用照射或去白细胞以及巨细胞病毒阴性的血制品。⑶免疫调节治疗:常用的免疫调节药物包括沙利度胺(thalidomide)和来那度胺(1enalidomide)等。沙利度胺治疗患者后血液学改善以红系为主,疗效持久,但中性粒细胞和血小板改善罕见。尚未能证实剂量与反应率间的关系,长期应用耐受性差。来那度胺对染色体5q-异常者效果很好,但是标准剂量(来那度胺l0 m g/ d,共21 d)骨髓抑制比例较高,因此,不能用于中性粒细胞和血小板减少时。对于复杂染色体异常和伴p53基因突变者,使用来那度胺会导致疾病进展。建议5q-综合征患者先使用EPO,无效后换用来那度胺。在使用来那度胺前和使用过程中检测染色体和p53基因的突变情况。作用机制:免疫调节(增强细胞毒T细胞的免疫监视功能)和减少肿瘤组织血管生成。主要适用以贫血为主要表现,特别是合并5q-的患者。用法与主要不良反应:来那度胺 10mg每日一次口服,用3周停1周,或5mg每日一次口服连续服用。主要不良反应:骨髓抑制和深部静脉血栓形成。沙利度胺 100~200mg,qn;主要不良反应:嗜睡、大便秘和深部静脉血栓形成。⑷ 免疫抑制治疗 原理:在多数中低危患者中可检测到TCL和Th1细胞极化,以及单或寡克隆的T细胞Vβ受体,提示存在针对MDS克隆的T细胞免疫反应。若反应强度过烈时,T细胞介导的过度凋亡会累及残存造血细胞,出现骨髓衰竭。因此,应适度控制过强的T细胞免疫。适用对象: 骨髓活检增生度<30%, HLA-DR15等位基因阳性,T细胞免疫功能亢进;禁忌症:骨髓原始细胞≥5%;IPSS差的核型异常,合并非血液系统肿瘤。方法:CsA 3-5mg.kg-1.d-1,骨髓抑制严重者可用ATG/ALG,后继用CsA。⑸表观遗传学修饰治疗(去甲基化治疗)原理:两种药物低剂量时有去甲基化作用,使已经沉默的表观抑癌基因重新表达,诱导恶性克隆进一步分化和凋亡,并抑制增殖,亦通过诱导恶性克隆细胞对多种免疫相关分子的表达,增加肿瘤细胞的免疫源性,诱导体内免疫细胞对肿瘤的杀伤;高剂量时有细胞毒作用。抑癌基因甲基化频发于MDS患者。适应症:低危并发严重血细胞减少和(或)输血依赖患者。禁忌症:骨髓增生极度低下的MDS患者。方法:5-阿扎胞苷(Azacitidine,AZA)和5-阿扎-2-脱氧胞苷(Decitabine,地西他滨,DAC)在MDS治疗中的具体剂量方案仍在优化中。DAC:推荐方案为20 mg?m2?d-1静脉输注,共3~5 d,4周为1个疗程。多数患者在第2个疗程结束起效,并且在同一时间点达到最佳效果。通常足量应用地西他滨3~4个疗程无效再考虑终止治疗。总反应率可达到25%左右。疗程增加可提高AZA或地西他滨治疗的有效率。应用注意事项:①骨髓抑制不可轻视;②首次获得治疗反应的时间多在前2个疗程,开始显效中位时间为两个月左右;③根据治疗反应决定治疗时间,部分患者需要延期用药;④预测指标:去甲基化治疗疗程长,总体反应比率并不高,国内患者治疗费用高,因此寻找可预策疗效的有效指标非常重要;目前尚未找到能预测疗效的靶基因作为去甲基化指标。⑹ 异基因造血干细胞移植 早期无条件对低危患者选择移植缺乏循证医学依据。但是对那些经过各种治疗乃不能脱离血液制品输注依赖,可能因骨髓衰竭而死亡的患者,应该果断选择异基因造血干细胞移植。由于这一类型的MDS与向白血病进展的患者具有不同的生物学和临床特征,预处理方案应该更接近再生障碍性贫血,而不是急性白血病。低危患者移植失败的原因主要是移植相关合并症。外周干细胞移植疗效优于骨髓移植。2. 中高危MDS的治疗指按IPSS积分≥1.5的中危-2/高危,以及基于WHO的WPSS积分≥3.0的高危和极高危MDS患者。⑴支持治疗①输血②祛铁治疗 反复输血可导致铁负荷过重,引起肝、心等功能障碍。接受输血治疗,特别是红细胞输注依赖的MDS患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当,可导致总生存期缩短。 血清铁蛋白(SF)测定能间接反映机体铁负荷,但SF水平波动较大,易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。对于红细胞输注依赖患者,应每年监测3~4次SF。接受去铁治疗的患者,应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测,并定期评价受累器官功能。去铁治疗可以降低SF水平及肝脏和心脏中铁含量,疗效与药物使用时间、剂量、患者耐受性及同时的输血量有关。SF降至500μg/L以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗,若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。常用药物有去铁胺、去铁酮、地拉罗司。③抗生素治疗 预防性应用抗生素不作为常规,但预防性应用抗真菌药物在类急性髓系白血病诱导治疗中起到一定作用。对于中性粒细胞缺乏的中高危MDS患者合并严重感染,在应用强有力抗生素的同时可输注粒细胞。④造血生长因子 应用EPO联合G-CSF治疗MDS可减少或脱离输血,并不增加进展为AML的风险。(2)清除MDS恶性克隆①去甲基化治疗: 目前可用的药物有 5-阿扎胞苷(Azacitidine,AZA)和5-阿扎-2-脱氧胞苷(Decitabine,地西他滨,DAC)。AZA:MDS中高危患者应用AZA 75 mg/m2。皮下注射或静脉输注共7 d,28 d为1个疗程为目前推荐方案。AZA可明显改善患者生活质量,减少输血需求,明显延迟高危MDS患者向AML转化或死亡的时间。即使患者未达完全缓解,AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血常规提示病情无进展的前提下,AZA治疗6个疗程无改善者,换用其他药物。DAC 20mg/m2/d×5d,每4周为一疗程;根据患者情况调整用量。目前尚无AZA和DAC能够治愈MDS的报道,因其对MDS克隆的累积效应,维持治疗相对必要。②化疗:高危组尤其是原始细胞增高亚型的MDS患者预后相对较差,开始宜行类同于AML的治疗,完全缓解率为40%~60%,但是缓解时间短暂。高龄患者常难以耐受。<65岁、核型正常者化疗后5年总生存率约27%。 预激方案为小剂量阿糖胞苷(Ara-C)(10 mg/ m2,每12 h1次,×14 d)基础上加用G-CSF,并联合阿克拉霉素(ACR)或高三尖杉酯碱(HHT)或去甲氧柔红霉素(IDA)。国内多使用预激方案,由于MDS多见于老年人群,机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素,因此小剂量化疗为这些患者延长生存期、改善生活质量提供了一种治疗选择。治疗MDS的完全缓解率为40%~60%,有效率为60%~70%。年龄对于疗效无显著影响,但年龄>60岁的患者对化疗耐受较差。③造血干细胞移植(HSCT):MDS患者接受异体移植,长期无病生存率只有30%~40%,而移植相关死亡率与之相同或甚至更高,幸存者仍然长期面临着慢性移植物抗属主病或其它严重不良反应的风险。HSCT前处于CR的患者可通过HSCT改善无病生存率和降低复发率,而未获得CR的MDS患者预后差,HSCT作为这些患者的抢救性治疗,疾病复发或非复发死亡仍然是这些未CR患者治疗失败的主要原因,即使经HSCT治疗后达到CR,CR期短,需选用去甲基化治疗维持治疗,延长总生存和无事件生存期;有研究提示HSCT前应用AZA能降低一年内复发比率且不影响移植疗效。高危患者移植失败的主要原因是复发。综上,尽管已有上述MDS治疗方法,但目前尚无药物可治愈该病,随着分子机制研究的深入,相信有更多更好的靶点治疗药物问世。
1月8日美国FDA批准Pomalyst(pomalidomide,泊马度胺)治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤是一种血癌,主要影响老龄人群,自骨髓的浆细胞诱发。据美国国家癌症研究院估计,每年约有2.17万名美国人被诊断出患有多发性骨髓瘤,1.071万名死于这种疾病。Pomalyst是一种药丸,它调节人体的免疫系统,摧毁癌细胞并抑制其生长。它适宜用于先前至少已经接受过两种治疗药物,包括来那度胺(lenalidomide)和硼替佐米(bortezomib),对治疗没有应答(未能奏效)和在最后一次治疗后60天内进展(复发和难治性)的患者。Pomalyst是免疫调节剂一类的,继来那度胺和沙利度胺(thalidomide)之后第三个药物。多发性骨髓瘤治疗需要“度身定制”,以满足各别患者的需要,Pomalyst的获准为其它药物治疗无效的患者提供了新的选择。2012年7月,FDA曾经批准Kyprolis(carfilzomib)治疗多发性骨髓瘤。与Kyprolis相类似,Pomalyst也是通过FDA的加速审批程序获得批准,并且获得罕用药待遇。Pomalyst的安全性和有效性在一项有221名复发或难治性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中进行了评估。该试验的目的是观察经治疗后癌症完全或部分消失的患者数(客观应答率,或ORR)。患者被随机分配接受单独Pomalyst或Pomalyst加低剂量皮质类固醇地塞米松(dexamethasone)。结果显示:接受Pomalyst单一治疗的患者7.4%达到ORR。这些患者中应答时间中位数尚未得出结论(统计时依然有应答)。Pomalyst加低剂量地塞米松治疗的患者中有29.2%显示ORR,应答持续时间中位数7.4个月。Pomalyst的标签带有一个加框警示语,提醒患者和医护人员该药不可给孕妇使用,因为它可能会导致危及生命的严重出生缺陷,该药可能导致血液凝块。由于Pomalyst对胎儿有风险,Pomalyst通过风险评估和消减计划(REMS)配发:按照REMS要求,医师与患者签署。尤其是没有怀孕而可能受孕的女性患者,需作妊娠测试和避孕,男性患者必须根据要求采取避孕措施。药房需按照REMS认证,该药只能处方给符合要求的患者。常见的副作用有抵御感染的白血细胞(中性粒细胞)减少、疲劳和虚弱、红细胞计数降低(贫血)、便秘、腹泻、血小板减少下降(血小板减少症)、上呼吸道感染、背部疼痛和发烧。Pomalyst、来那度胺和沙利度胺均由Celgene公司销售,Kyprolis由Onyx制药公司销售。
一、 免疫性血小板减少性症(ITP)诊断(一)、 目的:确立免疫性血小板减少症一般诊疗的标准操作规程,确保病人诊疗的正确性和规范性。(二)、 范围:适用于初诊血小板减少病人的诊断及治疗。(三)、 诊断依据: 1. 《血液病诊断和疗效标准》(张之南、沈悌主编,科学出版社,2008年,第三版),2. 《美国血液学会关于ITP的指南》(Blood,1996,88(1):3-40),3. 《英国血液学标准委员会关于ITP的指南》(Br J Haematol, 2003, 120(4): 574- 96.)4. 《International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia.》(Blood,2010, 115:168-186.)(四)、 诊断规程1. 病历采集1) 现病史应包括患者起病原因及是否有前驱感染病史及症状,出血部位及程度,粘膜出血应记录具体出血部位及出血情况的详细描述。出现出血症状后第一次行血常规检查的结果,用药及治疗反应,包括出血及血小板变化的情况。注意当地医院免疫相关的检查结果。 2) 既往史、个人史应包括是否有肝炎病史,平时、手术及外伤时出血情况的描述,包括月经是否增多,详细询问是否有出血家族史。3) 体检应包括:皮肤出血及粘膜出血程度的详细描述,是否有肝脾淋巴结的肿大。2. 入院检查必选项目,已开展1) 常规:血常规(包括外周血涂片、网织血小板IPF)、尿常规、大便常规+潜血2) 骨髓检查(特别是疗效不佳及年龄大于60岁的血小板减少患者)(儿童新诊断患者除外)(1) 骨髓分类(并计数巨核细胞)(2) N-ALP、PAS、铁染色、巨核细胞酶标(3) 流式细胞仪免疫表型分析(MDS)3) 免疫学相关检查:(1) ENA抗体谱(2) 抗核抗体,循环免疫复合物(3) 免疫球蛋白定量,风湿三项(4) 血小板特异性抗体及组织相容性抗体检测(输血科)(5) 抗心磷脂抗体(6) 感染相关标志物4) 一般检查(1) 肝肾心功能(2) 电解质、血糖(3) 凝血八项5) 特殊检查(1) 消化系B超(2) 心电图(3) 必要时胸部X线明确肺部情况6) 必要时,眼底、口腔、耳鼻喉检查明确出血情况必选项目,未开展1) 13C呼气试验查幽门螺杆菌2) 血小板抗原单克隆抗体固相化检测(MAIPA)可选项目,已开展1) 骨髓检查:(1) 染色体核型(2) 骨髓活检病理(石蜡包埋)(3) 电镜:观察巨核细胞形态的异常2) 免疫学检查(1) 血小板相关免疫球蛋白(PAIg)(2) 血清补体水平(3) 病毒全项(包括CMV和微小病毒B19)(4) 甲状腺功能3) 流式细胞术(1) 大颗粒淋巴细胞(2) 淋巴细胞亚群4) 狼疮抗凝物5) 直接抗人球蛋白试验6) 血清铁四项7) 血清铁蛋白、叶酸、维生素B12、促红细胞生成素可选项目,未开展1) Micro-RNA检测2) 核素标记血小板生存时间3) ELASPOT分泌血小板特异性自身抗体的B细胞检测4) ELISA检测血小板生成素(thrombopoietin, TPO)水平5) ELISA检测IFN-γ和IL-4水平6) ELISA检测BAFF、APRIL水平7) 流式检测Fas/FasL、B7/CD28、CD40/CD40L、KAR 和KIR3. ITP诊断标准1) 至少2次检查显示血小板计数(BPC)减少,血细胞形态无异常。2) 脾脏一般不增大。3) 骨髓检查:巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。4) 须排除其他继发性血小板减少症,如假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常(再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征等)、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等所致的继发性血小板减少。5) 重症ITP:BPC<10×109/L,显著的皮肤黏膜多部位出血和(或)内脏出血。ITP疗效判断标准1) 完全反应(CR):治疗后BPC≥100×109/L且没有出血表现。2) 有效(R):治疗后BPCI>30×109/L,并且至少比基础血小板数增加2倍,且没有出血表现。3) 无效(NR):治疗后BPC<30×109/L或者血小板数增加不到基础值的2倍或者有出血表现。4) 在定义CR或R时,应至少检测两次BPC,其间间隔7 d以上。二、 ITP的初始治疗选择(一)、 初始治疗1. 激素:静脉或口服选择, 1) 糖皮质激素作为首选治疗:注意观察皮质激素的副作用并对症处理;防治脏器功能损伤,包括抑酸、补钙等。(1) 常规剂量:① 口服:任选其一: 泼尼松1mg/kg/d;曲安西龙0.8mg/kg/d;甲基强的松龙0.8mg/kg/d。有效后减量,2-3月内减停。② 静脉:甲强龙0.8mg/kg/d,有效后改为口服,2-3月内减停。③ 同时给与质子泵阻滞剂及碳酸钙对症支持治疗④ 判断疗效时间:28天(2) 短疗程大剂量给药(甲基泼尼松龙1.0g/d×3d,或地塞米松40mg/d×4d)。直接停药,不再小剂量维持。2. 静脉免疫球蛋白:0.2g~0.4g/kg/d。血小板计数升至正常后停用,最长不超过5天(二)、 急症治疗:适用于严重、广泛出血;可疑或明确颅内出血;需要紧急手术或分娩者。1. 静脉输注丙种球蛋白:0.4g/kg/d×5d或1.0g/kg/d×2d。2. 输注血小板3. 紧急脾切除术4. 重组人血小板生成素(rhTPO):皮下注射rhTPO 150-300 U/kg,每日一次或隔日一次,疗程7~14天(三)、 退出路径1. 治疗后血小板仍持续低于20×109/L并大于2周,则退出该路径。2. 发现或出现其它重要合并症其它注意事项l 治疗副反应及处理:抑酸、补钙、骨科随诊l 加强止血治疗:雌激素减少月经量;EACA、凝血酶、云南白药治疗局部出血;l 合并IDA患者的补铁、输血支持治疗l 免疫抑制治疗后感染的防治:发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗生素,有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗生素,同时治疗用药的选择应综合患者病情及抗菌药物特点制定。详情参见血液科患者的抗生素使用原则。l 患者及家属签署以下同意书:病重或病危通知书、化疗知情同意书、输血知情同意书、骨穿同意书、静脉插管同意书(有条件时)l 出院标准1. 一般情况良好;2. 没有需要住院处理的并发症和/或合并症。
一、急性早幼粒细胞白血病诊断I 目的:确立急性早幼粒细胞白血病一般诊疗的标准操作规程,确保病人诊疗的正确性和规范性。Ⅱ范围:适用急性早幼粒细胞白血病病人的诊疗。III 诊断依据。根据《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.》(2008),《血液病诊断及疗效标准》(第三版,科学出版社)IV 诊断规程1、采集病历现病史应包括患者症状(贫血、出血、感染以及髓外浸润等相关症状)初始时间、严重程度以及相关治疗情况,尤其注意出血症状的病史采集。既往史个人史应包括是否有肿瘤病史以及肿瘤家族史;询问其他重要脏器疾病史。体检应包括:贫血、出血相关体征,肝脾淋巴结肿大情况,有无感染病灶等。2、入院检查2.1 初诊时2.1.1 常规:血常规、尿常规、大便常规+潜血 、血型2.1.2 骨髓2.1.2.1 骨髓分类(应包括三系病态造血的具体描述)2.1.2.2 骨髓活检病理(石蜡包埋,同时进行骨髓病理免疫组织化学染色;NPM1检测),临床出血倾向明显/出凝血检查示明显异常者,暂停骨髓活检操作。2.1.2.3 全套组化2.1.2.4 N-ALP、PAS、铁染色、巨核细胞酶标2.1.2.5 染色体核型(包括PML/RARα荧光原位免疫杂交)2.1.2.6 流式细胞仪免疫表型分析2.1.2.7 分子生物学必选项目:PML/RARα(定量)、FLT3/ITD突变、FLT3/TKD突变必选项目但我院尚未开展:RARα相关融合基因筛查可选项目我院已开展:NPM1突变、c-Kit突变、CEBPa突变可选项目但我院尚未开展:IDH1突变、WT1突变、MLL-PTD, BAALC、EGR、MN1表达水平, MLL、EVI1等相关基因异常筛查、Micro-RNA筛查2.1.2.8 电镜形态及免疫组织化学(MPO,PPO)2.1.2.9 P170蛋白(耐药免疫表型)2.1.2.10 MDR1(多药耐药基因)2.1.3. 生化2.1.3.1 肝肾功能、空腹血糖2.1.3.2 乙肝两对半、丙肝抗体、甲肝抗体2.1.3.3 电解质六项2.1.3.4 乳酸脱氢酶及同工酶2.1.3.5 心肌酶谱2.1.4 免疫学2.1.4.1 免疫球蛋白定量2.1.4.2 淋巴细胞亚群2.1.5 凝血八项2.1.6 其他 心电图、胸片/肺CT、腹部B超、颅脑CT(疑诊颅内出血、中枢神经系统白血病)2.1.7 眼底、口腔、耳鼻喉检查2.1.8 细菌、霉菌培养+药敏2.1.8.1 入院时常规送鼻、口、咽、皮肤、会阴、肛周、痰培养及感染部位分泌物培养。2.1.8.2 住院中体温大于38.5℃,持续2天以上,非感染原因难以解释送可疑部位分泌物培养2.1.9 脑脊液检查包括压力、常规、生化、β2微球蛋白,流式细胞仪微小残留病检测(达到完全缓解前暂不考虑行脑脊液检测)2.2 诱导治疗期:诱导治疗开始第28-42天,复查骨髓分类、PML-RAR转录本检测,完全血液学缓解者进入缓解后治疗。2.3 缓解后治疗期2.3.1 每次巩固化疗前行骨髓形态及融合基因定量检测,此后定期查FISH、融合基因定量。2.3.2 若有初诊时染色体核型异常及其它分子生物学标志物(如FLT3异常等),复查至正常。2.3.3 疫球蛋白定量于缓解后、3、6、12、18、24、36个月复查。2.3.4 淋巴细胞亚群于缓解后、3、6、12、18、24、36个月复查2.4 复发后2.4.1 骨髓分类。2.4.2 染色体核型。2.4.3 流式细胞仪免疫表型。2.4.4 分子生物学检测参见初诊检查项目。2.4.5 多药耐药基因(MDR1)、多药耐药表型(P170)、白血病综合药敏。2.4.6 周血淋巴细胞亚群。2.4.7 免疫球蛋白定量。二、可耐受蒽环类或高三尖杉酯碱患者治疗方案的选择(患者年龄小于60岁)(可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用羟基脲、阿糖胞苷等细胞毒药物;诱导治疗过程中白血病高于30109/L者,可加用阿糖胞苷100mg/天)(一) WBC<10109/L的患者随机分为第1、2、3三组:1. ATRA+HHT治疗组(研究组)诱导治疗ATRA 30mg/M2/天,口服,连用4-6周HHT 2.5mg/M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始),静脉滴注连用7天巩固治疗:(每疗程化疗均加用1-2周的ATRA 30mg/ M2/天)I HA方案HHT 2.5mg/M2/天,静脉滴注,第1-6天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6天II HA方案HHT 2.5mg/M2/天,静脉滴注,第1-6天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6天III HA方案HHT 2.5mg/M2/天,静脉滴注,第1-6天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6天2. ATRA+DNR诱导治疗组(对照组):诱导治疗ATRA 30mg/ M2/天,口服,连用4-6周DNR 45mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始),静脉滴注连用3天(或总量拆分为4-5天应用);或去甲氧柔红霉素(IDA)8mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始),静脉滴注连用3天(或总量拆分为4-5天应用)(下述方案中DNR均可以IDA替代)巩固治疗:(每疗程化疗均加用1-2周的ATRA 30mg/m2/天)I DA方案DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注,第1-3天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6天II DA方案DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注,第1-3天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6天III MA方案米托蒽醌(Mito) 6-8mg/M2/天, 静脉滴注,第1-3天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6天3. ATRA+DNR+HHT诱导治疗组(研究组)诱导治疗ATRA 30mg/ M2/天,口服,连用4-6周DNR 45mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始), 静脉滴注连用3天(或总量拆分为4-5天应用)HHT 2.5mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始),静脉滴注连用7天巩固治疗I HAD方案HHT 2.5mg/M2/天,静脉滴注,第1-6天DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注,第1-3天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6天II HA方案HHT 2.5mg/M2/天,静脉滴注,第1-6天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6天III DA方案DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注,第1-3天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6天(二) WBC10109/L的患者为第4组:4.ATRA+AS2O3+DNR(或IDA)诱导缓解组诱导治疗ATRA 30mg/ M2/天 口服 连用4-6周AS2O3 0.15mg/Kg/天 (或10mg/d),静脉滴注,连用4周DNR 45mg/M2/天(AS2O3治疗后第3-5天开始),静脉滴注,连用3天(或总量拆分为4-5天应用);或去甲氧柔红霉素(IDA)8mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始),静脉滴注连用3天(或总量拆分为4-5天应用)(下述方案中DNR均可以IDA替代)巩固治疗:(每疗程化疗均加用1-2周的ATRA,25mg/ M2/d)I DA方案DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注,第1-3天Ara-C 1.0g/M2/12H,静脉持续滴注,第1-3天II DA方案DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注,第1-3天Ara-C 1.0g/M2/12H,静脉持续滴注,第1-3天III MA方案米托蒽醌(Mito) 8mg/M2/天, 静脉滴注,第1-3天Ara-C 100mg/M2/天,静脉持续滴注,第1-6(三)维持治疗:四组一致。(1)ATRA 25mg/M2/d, 口服,2周/月,单月用药(2)6-MP 70mg/M2/d(100mg/d) 口服, 1周/月,休2周MTX 20 mg/m2 口服,第8天,休2周(3)每5个月予白血康(复方黄黛片)一周期:6片/次,3次/日,连续1个月。或AS2O3 0.15mg/Kg/天 (或10mg/d),静脉滴注,连用2周。休两周,查肝功能后重复(1)、(2),直至达完全缓解后两年结束。三、不可耐受蒽环类、高三尖杉酯碱以及老年患者(年龄大于60岁)(可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用羟基脲、阿糖胞苷等细胞毒药物;诱导治疗过程中白血病高于30109/L者,可加用阿糖胞苷100mg/天。部分患者视心功能情况可选择联合应用米托蒽醌进行诱导治疗,剂量为6-8mg/M-2/天 ×3天)1诱导治疗:ATRA+ AS2O3 ATRA 25-45mg/M-2/天 ×28-40天AS2O3 10mg/天×28-35天2缓解后巩固治疗:ATRA+ AS2O3ATRA 25-45mg/ M-2/天×14天/月,共7疗程AS2O3 10mg/d×28天/2月,共4疗程,使用期间同时应用ATRA3 维持治疗至缓解后2年(1)ATRA 25mg/ M-2/天,口服,2周/月,休2周(2)6-MP 70mg/ M-2/天(100mg/天),口服1周,休2周MTX 20 mg/ M-2,口服,第8天,休2周四、复发的APL患者:1 诱导治疗:ATRA+ AS2O3再诱导:ATRA 25-45mg/M-2/天×28-40天, AS2O3 10mg/天×28-35天。2骨髓缓解后治疗:①融合基因转阴可行自体干细胞移植②融合基因转阴但无移植条件者可应用AT0 10mg/d×28天,共6疗程巩固③融合基因阳性有HLA相合的同胞/无关/单倍体供者,行异基因干细胞移植④融合基因阳性但无移植条件者:A:临床试验B:GO单抗联合化疗C:联合化疗3 再诱导治疗失败(骨髓未缓解)① 临床试验② GO单抗联合化疗③ 联合化疗④ 异基因造血干细胞移植五、中枢神经白血病(CNSL)的防治:达完全缓解后即应开始中枢神经系统白血病的预防(即行鞘内注射),共4-6次,在巩固治疗过程中完成。鞘注方案如下:甲氨喋呤(MTX)10mg,Ara-C 50mg,地塞米松(DXM)10mg。六 诱导以及巩固治疗结束后的随访监测治疗:APL患者完成全部治疗后仍需随访监测3-5年,有条件应行免疫功能监测(包括免疫球蛋白定量、免疫细胞亚群分析)①每月检测外周血细胞计数至3年,每3-6月检测外周血细胞计数至5年。②每3月检测骨髓细胞形态至3年,后每6月一次至5年。③每3月检测融合基因定量至3年,后每6月一 次至5年;若融合基因阴性则继续维持治疗至缓解后2年;若融合基因阳性,则4周内复查,阴性继续维持治疗,若阳性则按照复发治疗。④若融合基因阴性,患者无诱因的出现血细胞减少,应复查骨髓、染色体核型,以除外继发的骨髓增生异常综合征和AML。七、化疗前准备。1.发热患者的化疗前准备:发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗生素,有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗生素,同时治疗用药的选择应综合患者病情及抗菌药物特点制定。详情参见血液科患者的抗生素使用原则。2.成分输血:Hb﹤80g/L,PLT﹤20×109/L或有活动性出血,分别输浓缩红细胞和单采血小板,若存在弥散性血管内凝血(DIC)倾向/出凝血检测指标明显异常者,则PLT﹤50×109/L即应输注单采血小板,加强凝血因子补充。有心功能不全者可放宽输血指征。3.肝素及抗纤溶药物的使用:参照出凝血检测结果、临床出血症状可采用小剂量肝素和抗纤溶药物。4. 患者及家属签署以下同意书:病重或病危通知书、化疗知情同意书、输血知情同意书、骨穿同意书、腰穿同意书、静脉插管同意书(有条件时)八、化疗中及化疗后治疗。1.感染防治:参见血液科抗生素使用2.脏器功能损伤的相应防治:止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病(别嘌呤醇)、抑酸剂等。3.成分输血: Hb﹤80g/L,PLT﹤20×109/L或有活动性出血,分别输浓缩红细胞和单采血小板,若存在弥散性血管内凝血(DIC)倾向/出凝血检测指标明显异常者,则PLT﹤50×109/L即应输注单采血小板,加强凝血因子补充。有心功能不全者可放宽输血指征。4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值(ANC)≤0.5×109/L,可使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 5μg Kg-1 d-1。5.分化综合征的防治:诱导治疗中约 患者出现分化综合征,应及时应用足量糖皮质激素。
一、完全缓解的ALL临床路径标准住院流程(一)临床路径标准住院日为21天内。(二)进入路径标准。1.第一诊断必须符合儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)疾病编码(ICD10:C91.002)的标危、中危组患者。2.经诱导化疗达完全缓解(CR)。3.当患者同时具有其他疾病诊断时,但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时,可以进入路径。(三)完善入院常规检查需2天(指工作日)。1.必需的检查项目:(1)血常规、尿常规、大便常规;(2)肝肾功能、电解质、凝血功能、血型、输血前检查; (3)胸部X线平片、心电图、腹部B超;(4)发热或疑有某系统感染者可选择:病原微生物培养、影像学检查;(5)骨髓涂片或/及活检(必要时)、微小残留病变检测(有条件时);2.复查治疗前有白血病细胞浸润改变的各项检查。3.患者及家属签署以下同意书:化疗知情同意书、骨穿同意书、腰穿及鞘内注射同意书、输血知情同意书、静脉插管知情同意书。 (四)治疗开始于入院第3天内。(五)治疗方案。1.缓解后巩固治疗(1)CAM方案:环磷酰胺(CTX)800-1000mg·m-2·d-1,1次;阿糖胞苷(Ara-C)75-100mg·m-2·d-1,共7-8天;6-巯基嘌呤(6-MP)60-75mg·m-2·d-1,共7-14天。中危组患者重复一次CAM方案。(2)mM方案:大剂量甲氨喋呤(MTX)3-5g·m-2·d-1,每两周1次,共4-5次;四氢叶酸钙(CF)15mg·m-2,6小时1次,3-8次,根据MTX血药浓度给予调整。6-MP 25mg·m-2·d-1,不超过56天,根据WBC调整剂量。上述方案实施期间需要进行水化、碱化。2.延迟强化治疗(1)VDLP(D)方案:VCR 1.5mg·m-2·d-1,每周1次,共3次,每次最大绝对量不超过2mg;DNR或阿霉素(ADR)25-30mg·m-2·d-1,每周1次,共1-3次; L-asp 5000-10000u·m-2·d-1,共4-8次;PDN 45-60 mg·m-2·d-1或DXM 6-8mg·m-2·d-1,d1-7,d15-21。(2)CAM方案:CTX 800-1000mg·m-2·d-1,1次;Ara-C 75-100mg·m-2·d-1,共7-8天;6-MP 60-75mg·m-2·d-1,共7-14天。中危患者可插入8周维持治疗(即用8周6-MP+MTX方案,具体方案见下)。中危组患者重复一次上述VDLP(D)和CAM方案。3.维持治疗方案(1)6-MP+MTX方案:6-MP 50mg·m-2·d-1,持续睡前空腹口服;MTX 15-30mg·m-2,每周1次,口服或肌注,持续至终止治疗(男2.5-3年,女2-2.5年)。根据WBC调整方案中的药物剂量。(2)VD方案(6-MP+MTX方案期间每4-8周插入):VCR 1.5mg·m-2·d-1,1次,每次最大绝对量不超过2mg;DXM 6-8mg·m-2·d-1,d1-7。4.中枢神经白血病(CNSL)的防治:腰穿及鞘内注射至少16-24次。根据危险度分组可单用MTX或三联鞘注,具体药物剂量如下:MTX:年龄<12月6mg,年龄12-36月9mg,年龄>36月12.5mg;Ara-C:年龄<12月15mg,年龄12-36月25mg,年龄>36月35mg;DXM:年龄<12月2.5mg,年龄12-36月2.5mg,年龄>36月5mg。初诊时即诊断CNSL的患儿,年龄<1岁不放疗,年龄≥1岁者,需接受相应剂量头颅放疗。(六)治疗后恢复期复查的检查项目。 1.血常规、肝肾功能、电解质。2.脏器功能评估。 3.骨髓检查(必要时)。 4.微小残留病变检测(必要时)。 (七)化疗中及化疗后治疗。1.感染防治:(1)给予复方磺胺异噁唑预防卡氏肺孢子虫肺炎;(2)发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物,可选用头孢类(或青霉素类)抗炎治疗,3天后发热不缓解者,可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗;有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物;(3)严重感染时可静脉输注丙种球蛋白。2.脏器功能损伤的相应防治:止吐、保肝、水化、碱化。3.成分输血: 适用于Hb﹤80g/L,PLT﹤20×109/L或有活动性出血的患者,分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值(ANC)≤1.0×109/L,可使用G-CSF 5μg·Kg-1 ·d-1。(八)出院标准。1.一般情况良好。2.没有需要住院处理的并发症和/或合并症。(九)有无变异及原因分析。1.治疗中、后有感染、贫血、出血及其他合并症者,进行相关的诊断和治疗,可能延长住院时间并致费用增加。2.若治疗过程中出现CNSL,退出此路径,进入相关路径。3.治疗期间髓内和/或髓外复发者退出此路径。